Лечение жировой болезни печени различной этиологии: современные рекомендации
Жировая печень (жировой гепатоз, стеатоз печени, жировая дистрофия печени, жировая инфильтрация) – печень, более 5% массы которой составляет жир, преимущественно триглицериды [1]. В руководстве по гепатологии E. Kuntz и H.-D. Kuntz [2] приведены следующие определения:
✓ стеатоз печени – состояние, при котором жир составляет 3–10% веса печени;
✓ жировая печень – состояние, при котором содержание жира превышает 10% веса органа; более 50% гепатоцитов содержат капельки жира разных размеров; жировые скопления распределены диффузно по всей паренхиме печени.
Приведенные определения являются морфологическими. Выделяют два морфологических вида накопления жира в печени – крупнокапельное и мелкокапельное. Причины крупнокапельного и мелкокапельного ожирения печени перечислены в табл. 1 [1, 2].
Неалкогольная жировая болезнь печени
Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) включает в себя спектр заболеваний – от неалкогольной жировой печени (НАЖП), неалкогольного стеатогепатита (НАСГ) до цирроза печени у лиц, не употребляющих алкоголь в чрезмерном количестве [3, 4]. У большинства пациентов НАЖБП сочетается с такими метаболическими факторами риска, как ожирение, сахарный диабет и дислипидемия. Диагностические критерии НАЖБП: наличие стеатоза печени по данным визуализации или гистологической картины и исключение других причин (в первую очередь злоупотребление алкоголем), приводящих к стеатозу печени (табл. 1). НАЖП представлена крупнокапельным ожирением печени без признаков гепатоцеллюлярного повреждения (без баллонной дистрофии гепатоцитов). При НАСГ присутствует как стеатоз, так и воспаление печени с повреждением гепатоцитов (баллонная дистрофия) и наличием или отсутствием фиброза. НАСГ/цирроз определяется как цирроз печени с текущим или предшествующим гистологически доказанным стеатозом или стеатогепатитом [4].
В разных странах частота НАЖБП варьирует от 17 до 51% в зависимости от метода исследования и изучаемой популяции [5–7]. Популяционное исследование DIREG_L 01903 [8], проведенное в Российской Федерации в 2007 г. с участием 30 754 человек, показало, что 27% всех пациентов, которые обратились к врачам общей практики, имели НАЖБП: стеатоз наблюдался у 77%, НАСГ – у 20%, цирроз печени – у 3% больных. Несмотря на высокую повсеместную распространенность НАЖБП, общепринятых стандартов лечения нет, а существующие рекомендации достаточно противоречивы.
Рекомендации AASLD. В 2012 г. Американской ассоциацией по изучению болезней печени (American Association for the Study of Liver Diseаses, AASLD), Американской коллегией по гастроэнтерологии (American College of Gastroenterology, ACG) и Американской гастроэнтерологической ассоциацией (American Gastroenterological Association, AGA) было опубликовано практическое руководство «Диагностика и ведение неалкогольной жировой болезни печени» [4]. Рекомендации основаны на обзоре и анализе данных современной международной медицинской литературы по данной теме, при отсутствии или неубедительности таковых – на обобщенном мнении авторов и независимых экспертов в вопросах, касающихся НАЖБП. Предложен ряд практических рекомендаций по лечению больных НАЖБП. Лечение с целью улучшения состояния печени показано только пациентам с НАСГ. Констатировано, что биопсия остается «золотым стандартом» для характеристики поражения печени при НАЖБП. Однако в связи с известными ограничениями проводить ее рекомендуется при высокой вероятности стеатогепатита и поздних стадий фиброза. Предикторами НАСГ могут выступать критерии метаболического синдрома. Его наличие при НАЖБП – обоснованное показание к проведению биопсии печени у пациентов с постоянными изменениями в биохимических печеночных пробах. Среди неинвазивных методов оценки фиброза общедоступной признана шкала NFS (NAFLD (non-alcoholic fatty liver disease) Fibrosis Score, шкала фиброза при НАЖБП). Она включает анализ шести показателей – возраст, индекс массы тела, гипергликемия, количество тромбоцитов, уровень альбумина, отношение аспартатаминотрансферазы и аланинаминотрансферазы (коэффициент АСТ/АЛТ)). Шкала информативна для выявления пациентов с высокой вероятностью мостовидного фиброза и/или цирроза.
Пациентам с НАЖБП наряду с лечением заболеваний печени показана коррекция ожирения, гиперлипидемии, инсулинорезистентности и сахарного диабета 2 типа.
Рекомендовано снижение веса с помощью низкокалорийной диеты либо диеты в сочетании с повышенной физической активностью. Для уменьшения выраженности стеатоза печени необходимо снизить массу тела на 3–5%, для уменьшения воспалительно-некротического процесса может потребоваться более значительное снижение – до 10%. Рекомендуемая фармакотерапия НАСГ представлена двумя препаратами – пиоглитазоном и витамином E (альфа-токоферолом). Витамин E рассматривается как средство первой линии фармакотерапии у взрослых пациентов без сопутствующего сахарного диабета и с подтвержденным при биопсии НАСГ. До получения дополнительных данных витамин E не рекомендуется применять в лечении:
- НАСГ при сопутствующем сахарном диабете;
- НАЖБП без данных биопсии печени;
- цирроза при НАСГ;
- криптогенного цирроза.
Пиоглитазон (препарат, повышающий чувствительность к инсулину) также можно использовать для терапии стеатогепатита у пациентов с гистологически подтвержденным НАСГ. Однако отдаленные исходы (безопасность и эффективность) применения пиоглитазона у пациентов с НАСГ неизвестны.
Согласно результатам метаанализа, проведенного G. Vernon и соавт. [6], метформин не оказывает существенного эффекта на гистологическую картину в печени и не рекомендуется в качестве специфической гепатотропной терапии у взрослых пациентов с НАСГ. Результаты крупного многоцентрового рандомизированного контролируемого исследования [9], продемонстрировавшие отсутствие различий между препаратами урсодезоксихолевой кислоты (УДХК) и плацебо по влиянию на гистологическую картину при НАСГ, послужили основанием для исключения УДХК из списка препаратов для лечения НАЖБП или НАСГ.
Рекомендации Всемирной гастроэнтерологической организации (ВГО). Сразу оговоримся: рекомендации ВГО по ряду вопросов не согласуются с рекомендациями AASLD. В рекомендациях ВГО 2012 г. сказано, что целями терапии НАСГ являются:
- улучшение гистологической картины;
- снижение инсулинорезистентности и окислительного стресса;
- нормализация уровня печеночных ферментов.
Подчеркивается, что в настоящее время не существует лекарственной терапии НАЖБП/НАСГ, основанной на принципах доказательной медицины. Рекомендуются изменение образа жизни (снижение массы тела на 5–10%, увеличение физической нагрузки), коррекция диабета, гиперлипидемии, сердечно-сосудистых рисков. Лечение инсулинорезистентности тиазолидиндионами и метформином показано больным диабетом, но не НАСГ. Использование данных препаратов для лечения НАСГ следует рассматривать в качестве экспериментального. Антиоксиданты и антифибротические агенты, такие как витамин Е и пентоксифиллин, не одобрены для лечения НАСГ из-за недостаточности доказательной базы. Их применение у больных НАСГ также надо рассматривать как экспериментальное.
Таким образом, данные рекомендации сводятся к снижению массы тела на 5–10% в течение 6–12 месяцев с помощью диеты и увеличения физической нагрузки. При неэффективности данных мероприятий может быть проведено лечение витамином Е или пентоксифиллином. Необходимо рассмотреть вопрос об использовании бариатрической хирургии (операций, направленных на снижение массы тела) [10].
Рекомендации российских гастроэнтерологов. Отечественные гастроэнтерологи также рекомендуют в качестве терапии первой линии НАЖБП изменить образ жизни и привести массу тела в норму. Медикаментозная терапия НАЖБП должна быть направлена на повышение чувствительности тканей к инсулину, уменьшение степени окислительного стресса и повреждения печени. Для лечения предлагаются следующие лекарственные средства: метформин, тиазолидиндионы, статины, фибраты, пентоксифиллин, эссенциальные фосфолипиды (ЭФЛ), УДХК, витамин Е, адеметионин, Силимарин, бетаин, N-ацетилцистеин, глицирризиновая кислота, препараты альфа-липоевой кислоты, пре- и пробиотики [3, 11–13]. Стандартизированные терапевтические подходы к ведению больных НАЖБП не разработаны. Обоснованием для назначения того или иного препарата (либо комбинации) является его способность воздействовать на один или несколько патогенетических механизмов НАЖБП.
Алкогольная болезнь печени
Алкогольная болезнь печени (АБП) – прогрессирующее заболевание, которое в зависимости от степени, частоты и длительности алкогольного воздействия из алкогольной жировой инфильтрации печени (стеатоза) переходит в алкогольный стеатогепатит и алкогольный цирроз.
Злоупотребление алкоголем – важная медико-социальная проблема. По официальным данным, в России алкоголизмом страдают свыше 10 млн человек. 15% жителей Европы (58 млн) употребляют избыточное количество алкоголя (мужчины – более 40 г в день, женщины – более 20 г в день) [14]. В США 4,65% взрослого населения злоупотребляют алкоголем и 3,81% имеют алкогольную зависимость [15].
Стеатоз печени – симптомокомплекс клинико-биохимических признаков, возникающих вследствие жировой инфильтрации гепатоцитов. Фиксируется диффузное увеличение печени – более 5% массы составляет жир, преимущественно в виде триглицеридов.
Хронический гепатит – симптомокомплекс клинико-биохимических признаков, возникающих вследствие воспалительной инфильтрации и некроза гепатоцитов и сохраняющихся без улучшения в течение 6 месяцев и более.
Цирроз печени – симптомокомплекс клинико-биохимических признаков, развивающихся вследствие прогрессирующего диффузного поражения печени в виде нарушения ее нормальной архитектоники с образованием соединительнотканных септ и ложных долек, формированием портальной гипертензии [16].
Диагностика АБП начинается с выяснения алкогольного анамнеза. Для верификации пациентов с избыточным потреблением алкоголя могут быть использованы упомянутые рекомендации ACG/AGA, согласно которым «текущее или недавнее потребление более 21 стандартной порции в неделю у мужчин и более 14 стандартных порций в неделю у женщин является обоснованным доказательством значительного потребления алкоголя, когда у пациента подозревается НАЖБП». Стандартная порция алкоголя (drink)
10 г алкоголя [4]. Аналогичные цифры (более 30 г алкоголя в день) для оценки значимости употребляемого количества алкоголя приведены в руководстве Европейской ассоциации по изучению печени (European Association for the Study of the Liver, EASL) [14]. При употреблении за неделю более 210 г алкоголя (для мужчин) и 140 г (для женщин) поражение печени считается алкогольным.
Нередко пациенты скрывают истинное количество употребляемого алкоголя. В таких ситуациях для выявления алкогольной зависимости используются, в частности, опросники CAGE (‘Cut down, Annoyed, Guilty, Eye-opener’ – краткий опросник из 4 пунктов об отношении к алкоголю и потребности в нем), AUDIT (Alcohol Use Disorders Identification Test – тест на выявление нарушений, связанных с употреблением алкоголя). Диагноз АБП устанавливается на основании данных о злоупотреблении алкоголем и наличии того или иного типа поражения печени.
Рекомендации EASL. Основным компонентом терапии АБП является прекращение употребления алкоголя. В руководстве EASL выделен специальный раздел, посвященный различным методам терапии алкогольной зависимости. Лечение собственно АБП описано начиная со стадии алкогольного гепатита/стеатогепатита (АСГ). Не рекомендуется использовать термин «острый алкогольный гепатит», поскольку в его основе лежит хроническое заболевание печени. Для определения тактики лечения больных АСГ показано применение одной из прогностических моделей, выявляющих высокий риск ранней (1–2 месяца) смертности во время госпитализации. Речь идет об индексе Мэддрей (ИМ), о моделях MELD (Model for End-Stage Liver Disease – классификация тяжести состояния пациентов с терминальными заболеваниями печени), GAHS (Glasgow Alcoholic Hepatitis Score – шкала Глазго для оценки тяжести алкогольного гепатита), ABIC (‘Age, Serum Bilirubin, INR, and Serum Creatinine Score’ – возраст, сывороточный билирубин, МНО (международное нормализованное отношение), креатинин сыворотки крови). Группа исследователей из французского города Лилль в 2007 г. предложила модель Lille для раннего выявления пациентов с тяжелым острым алкогольным гепатитом (ИМ > 32), не отвечающих на терапию глюкокортикостероидами (ГКС). Составляющие этой модели – возраст, содержание альбумина, уровни билирубина в день госпитализации и на 7-й день лечения ГКС, протромбиновое время.