Нуклеозидные ингибиторы в схемах антиретровирусной терапии ко-инфекции ВИЧ и хронического гепатита С

1 Красноярский краевой центр по профилактике и борьбе со СПИДом и инфекционными заболеваниями, 2 Федеральный научно-методический центр по профилактике и борьбе со СПИДом ФГУН Центрального НИИ эпидемиологии Роспотребнадзора

Целью исследования было определение частоты развития вирусологического и биохимического ответа, а также частоты и выраженности гематологических отклонений в течение первых 12 недель лечения ХГС у больных ВИЧ-инфекцией в зависимости от препаратов из группы НИОТ в составе схемы АРВТ. Под наблюдением находилось 78 больных ВИЧ-инфекцией и ХГС, получающих АРВТ в течение не менее 3 месяцев. В зависимости от схемы АРВТ пациенты были разделены на 2 группы: 1 группа (46 человек) — в состав схемы АРВТ был включен фосфазид, 2 группа (32 человека) — получали ставудин или абакавир.

Среди всех пациентов БВО и ПРВО были получены в 52% и 79% случаев, соответственно. При использовании в схемах АРВТ препарата фосфазид частота развития БВО и ПРВО была достоверно выше (95,8% и 53,3% случаев, соответственно). У больных с 1 генотипом ВГС, применявших фосфазид, также была отмечена большая частота ПРВО. У абсолютного большинства больных Г3 ВГС был получен ПРВО, вне зависимости от схемы АРВТ. У через 12 недель лечения ХГС имело место снижение уровней АЛТ до значений здоровых лиц, что также свидетельствовало об эффективности лечения. У больных ВИЧ-инфекцией, получающих лечение ХГС, применение в схемах АРВТ препаратов фосфазид, ставудин и абакавир было безопасным со стороны гематологических осложнений. У пациентов, получавших фосфазид, снижение уровня гемоглобина было более существенным. Развитие гематологических нарушений не потребовало изменения схемы АРВТ или уменьшения дозы ПегИФН или рибавирина.

Ключевые слова: ВИЧ-инфекция, хронический гепатит С, нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ.

При составлении схемы антиретровирусной терапии (АРВТ) больным ВИЧ-инфекцией, которым планируется лечение хронического гепатита С (ХГС) пегилированным интерфероном (ПегИФН) и рибавирином (РБВ), необходимо учитывать лекарственные взаимодействия между антиретровирусными препаратами из группы нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ (НИОТ) и рибавирином (также являющимся нуклеозидным ингибитором). Ряд исследователей специально выделяет так называемые «благоприятные» и «неблагоприятные» препараты из группы НИОТ для больных сочетанной патологий (ВИЧ-инфекция и ХГС). К «благоприятным» препаратам, как правило, относят тенофовир, эмтрицитабин, ламивудин и абакавир. Оценка эффективности лечения ХГС ПегИФН и РБВ у больных ВИЧ-инфекцией показала, что частота устойчивого вирусологического ответа (УВО — отсутствие РНК вируса гепатита С в плазме крови через 24 недели после завершения курса терапии) была существенно выше в группе больных, получавших «благоприятные» препараты из группы НИОТ — 47,8% (в группе пациентов, которым были назначены «неблагоприятные» НИОТ — 35,4%, p=0,01). К «неблагоприятным» препаратам из группы НИОТ авторы относили зидовудин, ставудин и диданозин. Более низкую частоту регистрации УВО в группе больных, леченных «неблагоприятными» НИОТ, авторы, в первую очередь, связывают с существенно большей частотой прерывания лечения ХГС именно в этой группе пациентов (54,2% и 26,1%, соответственно, p=0,003) [1].

Большинство специалистов не рекомендует сочетать прием рибавирина и зидовудина, поскольку существенно возрастает частота развития анемии, что, в свою очередь, приводит к снижению суточной дозировки и отмене РБВ и, соответственно, к снижению частоты УВО [2,3,4]. Лишь у 13% больных ВИЧ-инфекцией, получавших в составе схемы АРВТ тенофовир, доза рибавирина была в процессе лечения снижена, тогда как у больных, леченных зидовудином, — у 23% [5]. Поскольку, в настоящее время, препарат эмтрицитабин не зарегистрирован на территории Российской Федерации, а тенофовир находится в процессе регистрации, выбор лекарственных средств из группы НИОТ существенно ограничен. По возможности в период лечения гепатита C зидовудин следует заменить другим НИОТ, например фосфазидом. Применение фосфазида значительно реже, по сравнению с зидовудином, приводит к развитию анемии, поэтому при одновременном назначении фосфазида и рибавирина, вероятность уменьшения суточной дозы рибавирина ниже. Применение инъекций рекомбинантного эритропоэтина (10 000 ЕД 3 раза в неделю) параллельно терапии зидовудином и рибавирином может существенно уменьшить частоту развития анемии, однако значительно увеличить стоимость лечения.

Назначение рибавирина одновременно с диданозином может привести к увеличению внутриклеточного содержания трифосфаната последнего и, соответственно, обусловить повышение риска развития молочнокислого ацидоза и панкреатита, а также увеличение частоты печеночной недостаточности у пациентов с циррозом [3,4]. Поэтому больным циррозом печени назначение диданозина противопоказано, а при менее тяжелом поражении печени препарат надо применять с осторожностью, если пациент одновременно получает ПегИНФ и РБВ. Противопоказан одновременный прием ставудина и диданозина в сочетании с рибавирином.

При одновременном использовании рибавирина и абакавира отмечено существенное снижение эффективности терапии ХГС. Так, частота УВО на терапию ХГС ПегИФН и РБВ при одновременном применении АРВТ на основе абакавира и ламивудина составила 29%, тогда как при включении в схему АРВТ тенофовира и ламивудина или эмтрицитабина — 45%. Если суточная доза РБВ была менее 13,2 мг/кг, то различия в частоте УВО были еще более значимыми — 20% и 52%, соответственно (P = 0.03) [6]. Полученные результаты исследователи объясняют конкуренцией между абакавиром и рибавирином (оба являются нуклеозидными аналогами гуанина) со снижением концентрации последнего.

Согласно рекомендациям специалистов Европейского Союза для больных ВИЧ-инфекцией и ХГС оптимальной комбинацией двух препаратов из группы НИОТ является сочетание тенофовира и ламивудина или эмтрицитабина [3]. В связи с отсутствием у препарата тенофовир регистрации на территории России комбинацией выбора для больных ХГС является сочетание фосфазида и ламивудина [7].

В последние годы, большинство международных рекомендаций учитывает динамику снижения уровня РНК вируса гепатита С (ВГС) в процессе лечения, в особенности через 4 и 12 недель терапии ПегИФН и РБВ [3,7,8,9]. Отсутствие в крови РНК ВГС через 4 недели терапии свидетельствует о достижении быстрого вирусологического ответа (БВО), а через 12 недель — о полном раннем вирусологическом ответе (ПРВО). Снижение через 12 недель терапии уровня РНК ВГС на 2 lg МЕ/мл и более от исходных значений, но при определяемом ее уровне, расценивают, как достижение частичного раннего вирусологического ответа (ЧРВО). При отсутствии существенного снижения уровня РНК ВГС через 12 недель лечения (менее чем на 2 lg МЕ/мл от исходных значений) терапию ПегИФН и РБВ прекращают [3,7,9].

Наличие БВО и ПРВО являются наиболее важными прогностическими маркерами эффективности терапии. У больных ВИЧ-инфекцией, получающих одновременно АРВТ и лечение ХГС, частота достижения БВО и ПРВО может зависеть от использования конкретных антиретровирусных препаратов из группы НИОТ [1,8].

Целью исследования было определение частоты развития вирусологического и биохимического ответа, а также частоты и выраженности гематологических отклонений в течение первых 12 недель лечения ХГС у больных ВИЧ-инфекцией в зависимости от препаратов из группы НИОТ в составе схемы АРВТ.

Под наблюдением находилось 78 больных ВИЧ-инфекцией и ХГС, получающих АРВТ в течение не менее 3 месяцев. Диагноз ВИЧ-инфекции пациентам был установлен на основании клинико-эпидемиологических данных и подтвержден положительным результатом на антитела к ВИЧ методом иммунного блотинга. Хронический гепатит С диагностировали на основании длительной (более 6 месяцев) персистенции антител к ВГС, обнаружении РНК ВГС, а также клинико-эпидемиологических данных. Среди пациентов было 44 мужчины и 34 женщины, средний возраст составил 31,5+1,2 года. 60% больных было моложе 30 лет. На момент включения в исследование у большинства больных (55 человек, 70,5%) была установлена субклиническая стадия ВИЧ-инфекция (стадия 3 по классификации ВИЧ-инфекции от 2006 г.), у 18 пациентов (23,1%) — стадия вторичных заболеваний 4А и у 5 (6,4%) — стадия вторичных заболеваний 4Б. У всех 23 больных ВИЧ-инфекцией с установленной 4 стадией каких-либо клинических проявлений вторичных заболеваний перед началом терапии хронического гепатита С (ХГС) выявлено не было.

В зависимости от схемы АРВТ пациенты были разделены на 2 группы: 1 группа (46 человек) — в состав схемы АРВТ был включен фосфазид, 2 группа (32 человека) — получали ставудин или абакавир. Кроме того, в составе схемы АРВТ все пациенты получали ламивудин и эфавиренз (46,2%) или ингибитор протеазы (ИП) ВИЧ (53,8%). Из 36 больных, получавших ИП, 31 пациенту (86%) был назначен лопинавир/ритонавир, а оставшиеся больные получали нелфинавир или атазанавир. Соотношение больных, получавших эфавиренз или ИП, в обеих группах было одинаковым (эфавирез — ИП — Выбор эфавиренза или ИП зависел от исходного уровня АЛТ. При уровне АЛТ, превышавшем верхнюю границу нормы (ВГН), в схему АРВТ включали ИП [7,10].

Для лечения ХГС больным был назначен пегилированный интерферон (ПегИФН) альфа-2а в дозе 180 мкг/неделя или альфа 2b — 1,5 мкг/кг/неделя и рибавирин (РБВ). Дозу рибавирина подбирали в зависимости от массы тела больного — менее 75 кг −1000 и при 75 кг и более — 1200 мг в сутки. 89% больных 1 группы получали лечение ПегИФН альфа-2а, тогда как во группе пациенты распределились поровну (50% ПегИФН альфа-2а и 50% — альфа-2b).

До начала лечения медиана РНК ВГС у больных 1 группы составляла 5,9 lg копий и 5,85 lg копий — у У 69,8% и 64,5% пациентов уровень РНК ВГС был выше 400 000 МЕ/мл. Генотип 1 ВГС (Г1) был обнаружен у 53,3% больных 1 группы и у 52% — второй. У остальных больных был выявлен 3 генотип (Г3) ВГС. До лечения медиана превышения ВГН для АЛТ составляла 1,41 у больных 1 группы и 1,36 — У 65,2% и 34,4% пациентов уровень АЛТ превышал ВГН, соответственно. Повышение уровня АЛТ 3 и более степени токсичности (>5 ВГН) регистрировали лишь у 2 больных (по 1 пациенту в каждой группе).

Через 4 и 12 недель лечения ПегИФН и РБВ оценивали динамику уровней РНК ВГС и АЛТ, а также содержание гемоглобина, тромбоцитов и нейтрофилов. РНК ВГС определяли методом ПЦР (через 4 недели — качественный тест, через 12 недель — количественный, «АмплиСенс», ФГУН ЦНИИЭ Роспотребнадзора). При отсутствии существенного снижения уровня РНК ВГС (менее чем на 2 lg МЕ/мл от исходных значений) терапию ПегИФН и РБВ прекращали. Параметры периферической крови исследовали при помощи гематологического анализатора.

Мониторинг за ВИЧ-инфекцией включал определение уровня РНК ВИЧ-1 (вирусная нагрузка), который исследовали до начала терапии и через 12 недель лечения. Уровень РНК ВИЧ-1 в плазме определяли методом ПЦР при помощи наборов Amplicor Roche HIV-1 Monitor. Содержание CD4+ исследовали методом проточной цитофлюорометрии (FacScan, Becton Dickinson) с использованием моноклональных антител фирмы Becton Dickinson до лечения и через 12 недель терапии.