Гомолитический синтез диметоксифосфопилпропил N-, О-производных карбаматов и карбамидов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ
В.А. (г, ДзерЕКнек) Завита состоится " /6>" (О 1390 г, в ' V - чао^в. на заседании Специализированного Совета К 063.40.01 по химическим наута« при Краснодарской ордзна трудового Красного Знамени по-зитехничесяом институте (г. Краснодар, 350С70, ул. Московская 2)
С диссертацией моано ознакомиться 2 научно-технической би.слио.еке Краснодарского политехнического института.
. Аггорбфераг разослан " 3 " О'> 1990г.
Ученый секретарь Специализированного Совета кандидат химических наук,
• ■Лу2^/ ш'зычгнко гж
ОЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАШЛ
Актуальность проблемы. В настоящее время з начей стране возникли остры» проблемы по лекарственным веществам различного спектра действия. Ведутся широкие исследовгния по медико-Сиояо-гической активности с использованием вичисоттыльных систем и банков данных по биологически активным веществам. 'Расчетная оценка елияния шпйэтоксифосфоиилпротшсарбаматных и карбамипных структур указывает на высокую протяЕосуаороанув, антагкстаыиннуя я другие випн активности.
В тсже время известно, что фосфорияировэнные карбаыаты и карбамиды широко применяются как пестициды в сельском хозяйстве. На основании банка данных по пестицилнс? активности карбаматов карбамидов, сделан прогноз подобных структур и обнаружена высокая инсектицидная, гербицидная и фунгигчшая активность пинетокскфос-фониллрошлкарбаматов и карбамидов. Следовательно, карбамзты и ксрбашды о диметсксифосфонилпропильно? группой представляют интерес как потенциальные лекарственные веществе и пестициды.
Б связи с етии возникла задача по разработке методов введения в карбематк и карбамиды пиметоксифссфэнилпропилъных групп. Наиболее перспективным направлением введения диметоксифосфонил-пропилъных фрагментов являе^я гемолитическое фосфоридирование аллильных производных.
Ргбста выполнена в сэотэетстыш с координационным планом АН СССР по теме "Механизмы гемолитических реакций" номер гос. регистрации 74С394351.
Цельп настоящей работы является -заработка ие-тоеов синтеза аллилсоперкаидах карбаматов и карбааидов, их гоко-
литическоэ фосфорклировакке вим4ТОх$осфв-к»! и У-зуч':н7.в влияния строения карбаматов и карбашаов с тамг то к с;;фо сфо; т л; тропи кько Я группой на медико-биологическую и пвсгшдезнув вктавность.
неизвестны« раное аялиллроиэвошше кар^зматов и гарбаыипоз, ¡нмаюксифоофонилпропклсоЕержащне кар-бамати к карбамицьг. Выл в лека различная реакционная способность оллилкарбамата и аллилкарбемапа в рйг.кдаи гоуо эпического фос-форклирования и установлена взаимосвязь кикгткчнских особенное-тр.й гомояятического разложения пи-трвт-буткяперсксиЕа в присутствии Еиыетил(пиотаа^-фосф:'.та и капбамата (карбашва), 8 чакге, при их совместном присутствии, на процесс инициирования и перепечи рагакальной цепи, включающей образорздке циклических радикальных структур.
Практическая ценность. Выявлено слияние рбаматов и карбе-миеоб, содержащих фаршкофорную яикйтоксифосфонилпропильную группу на гипотйязивнуз, спаймзяияпесхую, антаагрегациснкую, анти-оксипантну», гипогаикемическую активность» Установлено, что 1,6-б/.сСЕиыетогхифосфокулпропилкапбамилоилгэпсан в 1,5 раза превосходит ацетилсалициловую кислоту по антиагрэгацлонксну ьеЯстБИ»-и гибззол пс пигатчнзквко? активности. 3 обоих случаях выявлен по-зозагкси^к": эффект. ИаЯпеко втяж? замен» ЫН--групш ка кисло-роЕ;'поре.чол от карЗаиата я дарбашцу) н яямогохеифосфснияпропия-, прокзвосэдх: нарбамае. сказывает сильное опаг-могонно? действие, 8 кэрбамат - спазмолитическое. Веп2йни9 фосфокаткой группы нэ однозначно влияет на пдсюктивгай саойс-тай карбонатов к карбашлов.
Апробация работа. Основной раздела гиссертациониоЯ работы доклазывагасг и обсуждались ке конференции "Современные аспекты оргйнхчеокой химии (г,Куйбшев, 1986), н& мекреспуилканской
конференции "Сиктяг, фзркг,колотая л клинические аспекты нсзнх психотропных и сердечно-сосудистых веществ" (г.Волгоград, 1989г:'), на XI международной конференции по хиаьи фсс<5орэ"< г.Таллинн: 1989г.).
Пу^гикапни. По результатам диссертации опубликовано 5 печатных работ.
5£ъ£м^_г.тгук;гуЕа_рэ*дтк. Диссертационная работа '/злсжека Ю8 стрэниц&х машинописного текста, соаярта* 29 таблицу 5 рисунков, ПО наименований библиографии.
.Еиссертация состоит из тпех глаз. В петзво!? глэв®Г литературный обзор) тзассматриваются особенности термического пазлояенчч алкилперохсиноэ в полярных средах, различные петелы гемолитического присоединения диалкилфосфитов по еес/но? у^лереч-угячроз-ной связи, а также применение фосфорилкрсзанкых проязвопнчх кзр-бачатов и карбамидов. Во второй главе (обсуждение результатов) описываются результаты проведенных исследования, третья глара-содертхит описание эксперименте.
ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАЛА РАБОТЫ
В соотьетстЕИИ с постзвленна'1 цельв в рабсте разработана го.еткь синтеза аллилсоглркзцих кьр'аыйтов и кьрбьмиаои, их го-молИ'Г.ыесхое фосфори.таросанье аиьеглдфосфи'хом и ^зу^но влияние стрсо-лия карбакатов и карбамидов с Енме^схси^осфониллрспигьной группой на мс-гако-бйслогкческук к п^стициалуы активность.
I. Синтез 0-пик"токскфос4юкилпропчлпрокзвояных
кар'>змато« и квг-бзькпсм» пз основе мокоизоцианатоп.
1.1. Синтез асхощг^х О-ялтилпроизвссяых кзроаматов
Просто'' л доетуттниГ- гнетов ««¡теза карбччэтол - это взаиыо-
пПстБие изодианатов со спиртами:
На примере реакции фенилизоцнана а с аллиловыу спиртом, было изучено влияние катализатора (пирипин, дабутилдилауринат олова) на выхоа карбамата. Установлено, что эффективность катализа ДЕДЛО значительно вше. Поэтому при проведении синтеза 0-аллил-производных карбематов наш был использован только плбутйлпилау-ринат олоэа.
в-ы=с=о + сн2=сн-сн2-он-- К-ЫНС(0)0-СНГСН=СН2
Взаимодействие эквимоляиньк количеств елдалового спирта с соответствуйте изоцианатом приводит г аллилкэрбамаубм с выходом 92,3 - 56,3%. Очистку соединений иг. с/. а но и ли перекристаллизацией из отгнола или перегонкой е ьа.-т^.т'й Структура полученных соединений подтверждена ГО«Р-спчя?роснопие5.
1.2 $ сфорилирование непредельных зроизводных кьрбаматос
Гомсгдтичвпкэе присоешнрнке гайкилфоофитов к непредельным еоединыгаям «глболее широко используется в синтезе фосфороргани-чесних соединений. Ддл проведения рескци'л к г-м-/ был использован шшеяклфссфйт. Инициирован*« рекок* гогголитнческого фссфорилиро-рйьг/я осуществляли ш'-трэт-оутуллороксиаом. Выбор-стого перокси-as мс сснопйнйи ьнгачай лиге ра-гу^ных ванных по свойствам
инициаторов, их термолизу в фосфороргзнлчесю.х средах.
Реакция гоиолитичесхогс приссеоызнил стуетигфозбита к ал-(¿..арбахэту г.кЕочзе-г чра основные стадии: I) инициирование ре-
акции заключается в образовании тр«=т-бутоксильы« к метальных радикалов при термолизе трет-бутилпероксида, которые взаимодействуя с молекулой аиметилфссфитз образуют фосфоритный рапикРл:
2) в дзльне":аем происходит присоединение фосфорилгного радикпла пс двоино": углероЕ-у1 л^гсшто'" связи и образование углероп-центри-рсЕзнногс рчглкала, сод^глзщегэ псгчгнуи каг^аматнуо группу.
/'ля образования црдевсго продукта гтст г.азихал должен вступить пс взаимодействие с ноьсР молекулс" шм^тилфссфит». Избыток пи-мати:гфосф:1тз б^агопрк^тс^н^-ет уьегичмпяо вклада этой реакции. Таким о'газом, крем» образования фссфочг.та происходит генерирование ничего фосфогильного рахгкяла. яотсры* птсдслжэе? цепь Р'-'ь-кним. Не иехтяч^но взаимоае^стл'.е упт'род-'^триропанного радикала с находящимся в гевк'ионио" см^си ол^финсу. 3 ьтом случае происходит с'плзопание 3 .'З-адаукта присоединения, т .».начинается пгпп^сс г^лэмепизяцин.
15гг1?едр!;ке г"ек:,т.1; в избытке пикетилфосфите при температуре 1С0-I-±С.°С сводит к минчауму гклэп реакции телеке сиз9:р ¡.
Скктвзирозакныр игхолньрт аллилкаг.ба*!аты /К а), Кб), I'.«>,
Кг)/ были введены в реакцию с ш-.метилфссфитом.
сн2=сн-сн2-о-с(о)ын-в. + н-р(о)(оса3)2--->- (с%о)2р(сн2)3осыне
Б^йе(а), Р»(б), З-ВгРь(в), 4-ВлРи(г)
Реакцию вели 2 часа при температура 135-Н0°С в атмосфере инертного газа. Выход продуктов фосфорижровання составляет 71,4 -80%. Очистку проводили при помощи колоночной хроматографии. Структура целевых продуктсь псдтверта-ка Г5!-!?-г.пекхрос.котп:5?, гл5;.;ектккй состав соответствует указанным веществам.
1.3 Синтез исходных К-алли;троизБОДкых карбамидов
Реакции изоцианатов с амина.чи привош ? к получению производных мочешнк. йз всех соединений, которые могут встуать во взаимодействие с изоцианатамя, наиболее реакционнос.юсобныш являются амкны. ,
Взаимодействие эквимолярных количеств -аллияаммна с соответствующим изоцизнатом привесит г аялилкарбекипаи с выходом 36-
9в'4%- си2=с!1-а;!2-кн2 т —сь2=с:-;-сн,кн0(с)нн-в
Ы?е(а), ?и(б), г-ЗсГн(-в), 3-ЗгРЬСг). 'г-ЗгЯЬ(Д) 111
Очистку кристаллическкк продуктов прогсдилм пп-ретфисталдиаацией, а жидких - перегонкой пои вакуумом. Структура синтезированных карбамиаои подтверждена Ш1Р-спек'грост<опией. Основное отличие спектров карбаматов л карбамидов заключается э наличии в послес-них сигнала еще опког< КН-группы.
1,4 5осф.:>риллроЕПние неприцельных проаЗЕооняс арбами в; в
Изменение структуры к^пг^ пильного соединения на привело к иэкенэниа уетоячш проЕзасния процесса гсиол^тичо«. кого присоединения ш^талфссфига. 3 кзчостее инициатора реакцги использовался трет-бутизтероксил, терчолиз которого при т<н;г? 1Э5-14исС обеспечивал инициирование реакции.
--- (Сй3 0) 2? (о) (СИ,) з N КС (0) К П-В I?
Реакции вели 2,5-3 часа в атмосфер«1 '-¡чертногс газа. В:,-чся целг£цг. пропук^св составляет б?,4
7С',5Я- Очистку осуществляли прч помещу' . ко\>но'-г.-;сЯ хроуатогтвфии. Данные ПКР-спептгюсксгЛ'!'.: поитверклзют структуру синтезированных соепинениГ.
2. Сиктгз аифесфенилпроизврг^а?: ^эр^шятоз V кзрбгл'.дог на основе гдкеам^т/л^нплизоцчх-пта
2.1 СинТОЗ исхсечах е!аллиллрс!г^ве2ншс кчебамг^оэ и л*арг'с1гчлов
Для елнтег? 1,6-ци(&ллилхауб&вди:опл)ге-ксэнл ге^саметияенте-чзоциана? был взеьен о реахцкю с пллиламнчом. гплл)'.ил че ■гсе^/ет '/."1 а ли оз и взаимодействия ?у у уоле?; аллильмика с ошг'.м ыелеч
в четыр-чехлэристо* уелсроае пси кеинэиой тедг^ратуре. за 1 . чсс при пс я: г к про чу игу гееппм с вьгхог.ом
Пуояукт очищается перекристаллизацией из Сугтс.кн. Струи тура син-твзироаакнохо соединения псптв^рапека ГЩР-спектросгсопиеЙ.
Для синтеза Х-еиигшарбам-шсял-б-аллилкарбамидоилгексака, каш бил сикпзироьак Х-аялклкарб&мочл-б-изоцианатгексан, который затем свели в реакцию с аллияамином.
Вьхос 1"&летлкарбш^сил зллил^арбажйо'/те^сэкэ соотаэзяет 66%. Спектр Ш.5Р характерен для ядлилпроизьслшх карбамат^в и карбашво».
2.2. Фосфориларовпниэ диалдалпроиавенных кзрбаматоз и карбашнор
Наличие двух реакционны/: центров фосфорилярозан'/.л увеличивает возможность протекания побочных процессов с образовякием 1:2 ашзук'^в присоединения, а также более Бьт.охэмоязкугарных теломе-роЕ. В связи с етак данные реакции фосфоркяисозония проводили при температуре 125-130°С з течение 3,5-4 часов. Выход цгддва;: про -дуктов составляя"? 63-67,5$.
Очко-гку предухто? фссфог^глгосанчя провоьи/л пт« гоуошй «элонсч-нс? хромате граф'гл. Орттура снмтозирсяанчы/ соесинения поатвер-етгется ПМР-спектрссксчн-*«.
3. .0 механизме гоиго.вдтического фосфорилироьания нег-ре дельных кербаматов и агрСашзов
3.1 Реляционная способность а^лилкорбгштоэ и аллил-
карбааидов в реакции гомслитач^когэ фссфорчлирования
^ влиянии и К-лоле-енил схляяьной ^уппы в молекуле непредельного соединения супили по огчосктельной скорости преврапя-чия исходного к ли аллитуе^рмидя. Расход негр? -
дель:<огс соединения в реакции гомолитичеегито фсофорилированил о/.релалпл; го уу-»ньзеккр •/нтегра^ьяо" антексчог-ч-сг.: сигкблос кон-цеис". метнденэьсК (0,С7; 5,2В м д.) и метиноиоЯ (3,87 );рупп &ля .ьного фрагмента молекул: в спект;*» П?Л". ?лг"кци® проводи и*, прл т-'»япер,',туре 130ЭС и колееом ссотнсг.ении Е'ч^гилфосфит г.кар-бъчау изрозмяд) : тгет-буги »лерстсча .<ак 23 г 2,3 : О.ОЕС.
Из сгсьиения кльети-еских кривых изменения гссщвнтрации о фкна; по;'«п;е'й-яг в идентичную условиях гемолитического фосфсри-акров-эиая, вишш, птс реакция ь 1,9 разе с больна* склресты про-хои-'.т кгрбакатл, ;:лл чогСанипа.
Различие э реакционной способности¡ар^-мьтоР и карбамидов "рязьчо с эгоЗяянэетяаа: гйетриромиия расколов из трет-*утилпе-рокекле при ?го гермолисе и гымегитфосф"/.^. свойствами об-
разующихся раликалод из карпгуаго'.: ь /.с-зулътсте при-
исем;:?жия редккэвдв из ньчц/.з-гор) и в реакциях прсояген/я цепа г; учэг.та^м яммегилфссф^г^.
С ц^льчз Е'.'злчзп посл"!13133Т(-'льнос'ои асех преьрм^каЛ бкк
изучен мрмолиз трет-бутажтчрокоияв о емче« гометалфосфи'га и хлорбензола в отсутствии и н пр;сутетвик 0
ад.адакарбама?в я ЗМ-аялиякарбамипа.
3.2 Термолиз трзт-бутлзшерокс/па в присутствии раегэн'гов
Термическое разложение трят-бути.тгперокоиа5 проводили в хлорбензоле, Рхлоргексаие при концентрации перзкекгш 0,1 мол^/л с интервале темглратуп 1й5-1пО"С,
шло установлено, что в ук«ооннок иптерсада температур при концентрации Ейметалфосфитз I иоль/п н&^гаг.з.гется про-
цесса термолиза. Причем, константа скорости. тгрмолйза грет-бутил-пероксксз при 155
С в хлорбензоле з прйсутстгхк пи'летилфо офита в Т.,б рззз мгньзе, чем константа схеуоста термолиза пирокеида в чистом хлорбензоле, а в ЗДООргсксзнс скорость термического . разложен;?.« трет-буттерсхсиав с побзвно?5 ¡¡мметад$сс4«та умень-паегся в 1,5 раза. С- паяшатви к^кпсуйт^т*» ^с 150°С сохраняемся тенденция к патгаеюто скорости тррысж&ь тгет-бутояперока'.иа с аобазг эй яиияяилфоофита.
3 связи с спт>; было аремрннягс 'олее строям лссжаоизние а.тйягя1я я'.'бзвкк фосфите, в интервале когмектрацу* 01; 1С"'по 4,5 .моль/л, нс скорость тзрмолизо трег--бутилпе-рокеи1Ш в хлорбензола, йкеэг место слакная зесисимоеть ¡слияния шмета.п&ссфитэ на константу скорости термолиза трет-бутаакроксиш»: с уаздачгяиен концентрации ь-лмгтлкфосфкте от КГсо I коль/л происхошт константы скорости термолиза, с при ¡галглеййба уж ту, чети концентрации зо козо/к наблясается ее возрастем«®.
Изменение структура зиалхияфосфктв негкгччтелько гтйя«?
на терцсгкз трет-бутизЕтерокеига.
Замеченное нами влияние ш-.алжлфосфитов не термолиз трет- • бутияперэксиаа не было списано в л:«,ер8'гуре, хотя известно, что о уззгачением полярности с рясы скорость термического рзслс^енкя грет-бутилп-рсксисв возрастает. Из ^реркеиил кокстент с.ч-сгоссн тврмоявэа трет-бутилпзроксчле а х*орбей?ояе к I- ю:орге«саяе панно, что несмотря нр. бояъпу» полярность х-х-гсрго.чсапа ко сравнении с хлорбензолом, термолиз в хлорбензоле ивят пр; температуре 135°С в раза быстуе«, чем в х-улсргексане ..
На наш вэгякб, по'-лпенке скорости термолиза урет-гут^лгт-рокаги а хлорбензоле по сравнению с х-хлсргексг-чои связано с р-увзаимовеОстЕиеы атомов кисаорссе п">рсксипю>! групг^ г. про- ' мптвчйсхого :;о№ца, прквош'з^го к уг-яичеьиа зл^тгронио" пяот-носта на О-О-еяязи, что и облегчает рвгрыв С-О-евязя. Кроне того, хлорбензол участвует в сольватации п'-рехопныу состояний, способствуя разложению.
Та.-сим образов, не только полярность срезы, ко и возкот-ность 'сомплйзхообрлзоээния молекулы пероксязз с рестверэтедем сазчпэ- ■ ст пяияние из скорость тлр!<гл веского ряйяоу.яия.
Исчстш 1\г. 5того сгак^виуся понятней? нлигткие г.обагк:', г.'/.еготл-фосфита в систему трет-^утилпе. сксии ■ хяосб;;нзол на скорость термолизе я^рокгидэ: моляпулы сиалкилфосфита. взаимодействуя с Р-Я хонляёгсм. рас «ушев? ус. что привозит к у^т'.^н'/х гхяяп? мономег^куллггг'огс распсаг пероксипа, протекающего с.бйкиэт;!
зктиоГ.ции, ч-хч в р-¡»г -колетя-гке®. Огнзкс, у^лпченке концентрации -иьксигфэсфи-а по 4,5 моль/п-пр;;ьо.тат к зн'-'слч'рль- • ному узеличени*. полярности ор^.иь-, и как сл'-зсгше отого, набля- • вэетея павштюе скорости термолиза трет-бут^Л'терсгссиа«»,
Взеаение О-вяд/.лкарбшата и К-адл^лкарбамида уменьшает скорость термолиза тует-буп ларокскпа. Причем, пябсъкз ОД моль/л алл^д-Ы-фзнилкарбаыата сник г константу скоросаи термолиза тр^т-бугиллерохсива в 1,3 раза. Уменьшение скорости тер/
молиза пврокеипа можно объяснить ассоциативным взаимодействием 1чП-грунп КЕрб£мат£ и карбамчда с перокеидко"? группаГ 'Грет-бу-•гилперопсипа:
—н + уо—о--- ы — н . с —. о
сто приводит к понитуенаю п.'птьост/ на 0-0-связи и
снижения спорости терми лиз.ь.
Уеденозлено, что яиеаеч л? в хлг.р'^.чзел ОД ьхль/я тра-г-С'утилпероксим. I иояь/'л кпйи.-'н-х*-„•.кар^ачзта и. Î мо»»/л пк— мегал$ссф;;гп пгисоь.1т к узс/цы^м^ -'.ь^аиял тегмокчза пероксива в 1,2 раза, тогда как ввесте. толы.е кимтилфос^чта я только аллил-К-фешшсагб&мага понкжа'Ч1 хом-'-текту счоиости термолиза соотс-тогв^нг.с г. !,"> л 1,5 ое.зй.
СдедоЕгтельпс, з сис'»-еые а лу. л- П,тхар*а««ат димет1:лфос-фит - TiAi-бутаялеpoKCEit - хлорбензол протека»? боле? слоеные гсмоготпеские прзргщенчл, XOYC¡3;» мог,/г бить лреьстозлсш как махаяИчР.сиая совокупном:. пр.^те-'-ЕИх гемолитических реат • цч*-. Нс^Лйдгад^.хоя owîaw»»: и-. " ей г у гхгкл- Ы-фпллкарбамяа— трет -Зуде дпчрокзди. - хат-р^чк-эол >: |2кмг->й1хф0с^.т-«1ят-буталпс -роксид - хлорбензол.
Прс lopí.-c.T.íüí! 'îpoT-буí¡»лпсрскCitüb, i* пр'.:сутоты:и одновременно олефина :: фолгтлтэ, уског^нмл . -к.г^н^.ч пероксива, по-ви
•иному, связано со съоЯсгэвкк иефосфорцеитрир вспкых раликешлг и кх возможностью участвовать э обря-зовекии полярного гтеряхое» ногс состояния, споссбстзугхпггго разрыву 0-0-свяяк, нарязу с у"чести*м их з рдякцки продолжения ц^пи зк/ючаящм цлкяи'гесдал переходное се стояния: